Білірубін ‒ відносно нескладна органічна сполука, яка являє собою проміжний продукт переробки гему (структури, яка відповідає за перенесення кисню в еритроцитах) різними системами організму.
Джерелом білірубіну в організмі є еритроцити. В крові здорової дорослої людини за одну годину руйнується (гемолізується) 100-200 мільйонів еритроцитів. При цьому в кров вивільнюються сполуки, що містять залізо (гем). Крім гемоглобіну еритроцитів, постачальником гему є міоглобін, якій утворюється в процесі рабдоміолізу (руйнування м'язової тканини внаслідок травми, тривалої надважкої фізичної праці, інфекцій, спадкового фактору тощо). Незначний внесок у загальну масу гему надають інші біохімічні процеси.
Під впливом ферменту гемоксигеназа гем розділяється на залізо, оксид вуглецю (СО) та білівердин ‒ сполуку (зелений пігмент), що передує появі білірубіну. Фермент редуктаза сприяє кінцевому перетворенню білівердину у токсичну форму білірубіну, якій ще називають непрямим (незв’язаним, некон’югованим). Залізо, яке виокремилось з гему окислюється та сполучається із білком апоферитином; в результаті утворюється феритин, якій зберігає запаси заліза в організмі.
Таким чином, можна сказати, що з гема залізо виділяється і знову використовується організмом, а вільна від заліза частина надходить в обмінні процеси, які відбуваються у печінці, селезінці і кістковому мозку. В результаті складних реакцій ця частина утворює білірубін.
Подальші перетворення білірубіну відбуваються в печінці. Там він поглинається клітинами, переробляється і спрямовується в жовч. Переважна частина білірубіну зв'язується клітинами печінки з органічною кислотою (глюкуроновою кислотою); при цьому він втрачає свою токсичність і стає розчинним. Такий білірубін називають прямим (або зв'язаним), на відміну від токсичного та нерозчинного у воді незв'язаного (непрямого) білірубіну.
У складі жовчі прямий (понад 97%) і непрямий (менше 3 %) білірубін надходить у тонку кишку. У ній бактерії переробляють його, утворюючи жовчні пігменти – у першу чергу уробіліноген, які в товстому кишечнику перетворюються в стеркобілін – ця речовина надає калу коричневий колір. Близько 80% білірубіну виводиться із калом, ще 10% повертається в кров за рахунок кишково-печінкової циркуляції жовчних кислот (частина жовчних кислот та білірубіну всмоктується через слизову кишечнику і по кровоносному руслу повертається в печінку, де знову потрапляє у жовч), і ще 10% потрапляє у нирки, звідки він може потрапити у сечу.
Норма білірубіну визначається переважно в двох одиницях: мкмоль/л та мг/дл. Правильніше використовувати визначення норми білірубіну у одиницях СІ — тобто в мікромолях на літр. Перевести норму з мг/дл у мкмоль/л одиницями просто, достатньо значення у мг/дл помножити на 17,1. В середньому у крові людини в нормі міститься 8,89 мкмоль/л білірубіну. У жінок його концентрація менша, ніж у чоловіків.
Підвищення вмісту білірубіну в сироватці крові вище за 17,1 мкмоль/л вважається патологією і називається гіпербілірубінемією. Деякі джерела встановлюють інші норми білірубіну, наприклад від 8,0 до 20, 5 мкмоль/л. Проте, правильніше вважати саме 17,1 мкмоль/л граничною нормою білірубіну (загального) у сироватці крові. Цей стан може бути наслідком утворення білірубіну в надлишкових кількостях, що перевищують здатність печінки його переробляти. Також до гіпербілірубінемії можуть призвести різні ушкодження печінки (наприклад гепатити) і закупорка жовчовивідних протоків, що перешкоджає виведенню білірубіну. У зазначених вище випадках, білірубін накопичується в крові, потім проникає в тканині та забарвлює їх у жовтий колір, викликаючи жовтяницю. Розрізняють легку форму жовтяниці (концентрація білірубіну в крові до 86 мкмоль/л), середньої важкості (87-159 мкмоль/л) і важку ( понад 160 мкмоль/л).
Причини збільшення вмісту білірубіну в крові можуть бути наступними:
- збільшення інтенсивності руйнування (гемолізу) еритроцитів;
- ураження тканин печінки;
- порушення виведення білірубіну в жовч;
- спадкові хвороби, що проявляються порушеннями обміну речовин.
Збільшення інтенсивності руйнування (гемолізу) еритроцитів у першу чергу спостерігають при гемолітичних анеміях. Гемоліз також може бути посилений при деяких інших формах анемії, масивних крововиливах у тканині, інфаркті легені. Таку жовтяницю називають гемолітичною. Однак навіть при значному гемолізі кількість непрямого (небезпечного) білірубіну зазвичай незначна (менше 68,4 мкмоль/л) внаслідок здатності печінки зв'язувати його в безпечну пряму форму. Крім збільшення концентрації загального білірубіну при гемолітичній жовтяниці виявляють підвищене виділення уробіліногену із сечею та калом.
Найбільш часта форма підвищеного вмісту непрямого токсичного білірубіну в крові – фізіологічна жовтяниця в немовлят. Причинами цієї жовтяниці є прискорене руйнування еритроцитів і незрілість клітин печінки, які ще не можуть ефективно переробляти білірубін. У першу добу після народження концентрація білірубіну нерідко збільшується до 135 мкмоль/л, у недоношених він може досягнути величини 262 мкмоль/л.
При захворюваннях печінки, внаслідок руйнування її клітин, може наступити паренхіматозна жовтяниця. У результаті значні кількості прямого білірубіну потрапляють замість жовчі в кров. Основні причини паренхіматозної жовтяниці включають гострі та хронічні гепатити, цироз печінки, отруєння деякими токсичними речовинами, масивне ураження печінки раковою пухлиною і т.д.
При вірусних гепатитах рівень підвищення вмісту загального білірубіну в крові пов'язаний з важкістю захворювання. Так, при гепатиті В при легкій формі захворювання вміст білірубіну не перевищує 90 мкмоль/л, при середньо-важкій перебуває в межах 90−170 мкмоль/л, при важкій перевищує 170 мкмоль/л. При розвитку печіночної коми білірубін може підвищуватися до 300 мкмоль/л і більше.
Існує механічна жовтяниця, пов'язана із закупоркою жовчної протоки каменем або пухлиною, як ускладнення гепатиту, при первинному цирозі печінки і т.п. Як наслідок, у крові різко підвищується концентрація прямого білірубіну. Трохи підвищується концентрація й непрямого білірубіну. Механічна жовтяниця переважно приводить до найбільш високої концентрації білірубіну в крові – до 800-1000 мкмоль/л.
В клінічній практиці також використовується відношення загального білірубіну (ЗБ) до прямого білірубіну (ПБ), як критерій при діагностуванні хвороб:
1. Некон'югована гіпербілірубінемія: ПБ/ЗБ < 20-30%. Її пов’язують із:
- Гемоліз: характеризується високим числом ретикулоцитів, низьким рівнем вільного гаптоглобіну, високим вмістом заліза в сироватці та лактатдегідрогенази (ЛДГ). Аномалії еритроцитів можуть бути визначені в мазках крові. У таких випадках нерідко виявляються спленмегалію (збільшення селезінки).
- Мієлодиспластичний синдром або дисеритропоез (група ракових захворювань червоної крові). Цей стан додатково характеризується відносно низьким показником ретикулоцитів, низьким вільним гаптоглобіном, низьким рівнем холестерину в сироватці крові, високим вмістом заліза в сироватці та лактатдегідрогенази.
- Синдром Гілберта (або дуже рідко хвороба типу 2 Кріглера-Наджара), всі інші тести переважно в нормі.
Гемоліз є найбільш розповсюдженою причиною некон'югованої гіпербілірубінемії. Гемоліз не завжди відзеркалюється змінами в аналізі червоній крові, адже синтез еритроцитів у кістковому мозку може, за потреби, пришвидшуватись у 6-8 разів, тому анемія часто відсутня навіть тоді, як червоні кров'яні клітини зазнають прискореного руйнування. Великий спектр порушень може призвести до гемолізу. Його діагностика вимагає проведення різноманітних аналізів, у тому числі визначення білірубіну, лактатдегідрогенази, заліза, вільного гаптоглобіну та змін морфології червоних клітин, яке спостерігають під мікроскопом на мазках
Основні причини гемолізу:
І. Спадкові хвороби:
1. Успадковані гемолітичні розлади
- а) дефекти мембрани (сфероцтоз, овалоцитоз),
- б) стоматоцитоз,
- в) акантоцитоз,
- г) ехіноцитоз,
2. Спадковий ферментний дефіцит:
- а) Дефіцит глюкози та фосфату і т. д.,
- б) порушення гліколізу: дефіцит піруваткінази та інш.,
3. Вроджені гемоглобінопатії: серповидноклітинна анемія, таласемія та інш.
ІІ. Набуті захворювання та синдроми:
- а) Імуногемоліз: реакція переливання, автоімунний гемоліз, інтоксикація ліками тощо,
- б) Травма та мікроангіопатія: протезування серцевих клапанів, гемолітичний уремічний синдром та інш.,
- в) збудники інфекцій, такі як малярія, клостридії та інш.,
- г) вплив хімічних та токсичних речовин: отрути змії, мідь, свинець, нітрити, анілінові барвники та інш.,
- д) Дефекти мембран: пароксизмальна нічна гемоглобінурія,
- е) гіпофосфатемія.
2. Кон'югована гіпербілірубінемія: ПБ/ЗБ > 70%.
Причиною таких показників може бути холестаз або рідкісні синдроми, наприклад Дабіна-Джонсона або Синдром Ротора.
3. Змішана гіпербілірубінемія: ПБ/ ЗБ = 30-60%.
Цей стан характеризується збільшенням сироваткового прямого і непрямого білірубіну. Він виникає у випадках коли незв’язаний білірубін уникає зв’язування у клітинах печінки, наприклад після деяких операцій шунтування або у хворих на цироз печінки. Ці стани призводять і до збільшення вмісту жовчних кислот і аміаку в сироватці крові, оскільки ці сполуки також будуть уникати метаболізму в печінці.
Зменшення вмісту білірубіну значення в діагностиці не має.
Відносно нещодавно було встановлено, що білірубін тісно пов'язаний із здоров'ям людини, хоча точний механізм його дії залишається невстановленим. Так, в останні роки виявлено зв'язок між вмістом білірубіну в плазмі крові та раком, якщо точніше, то висунуто припущення про його протипухлинну активність. Молекулярні дослідження ракових клітин людини показали, що протиракові ефекти білірубіну обумовлені його здатністю різко підвищувати рівень вільних радикалів всередині пухлинних клітин, тим самим сприяючи їхньому руйнуванню.
У великому дослідженні, що було проведено у Кореї, і у якому приймало участь понад 68 тисяч осіб, яких спостерігали протягом 10 років, рівень білірубіну в сироватці показав захисний вплив на ризик розвитку раку легень у курців (як тих, що курять весь час обстеження, так й тих, які покинули курити). Дослідники виявили, що при кожному зниженні рівня білірубіну на 1,7 мкмоль/л (0,1 мг/дл) захворюваність та смертність від раку легень у чоловіків-курців зростали на 5%. Якщо порівняти шанси курців із стажем більше 30 років захворіти на рак легень, то у тих, хто має рівень білірубіну менше 12,8 мкмоль/л (0,75 мг/дл) він на третину більший, ніж у тих пацієнтів, які мають вміст білірубіну більший за 17,1 мкмоль/л (1 мг/дл).
У великому дослідженні, зробленому на основі бази даних досліджень первинної медичної допомоги в Сполучених Штатах, яка складалась з 504 206 дорослих, також виявлено зворотній зв'язок між рівнем білірубіну та раком легенів. Автори підрахували, що при кожному збільшенні білірубіну на 1,7 мкмоль/л (0,1 мг/дл) зменшення захворюваності на рак легенів у жінок становило 8%, а у чоловіків ‒ 11%.
Фактично, автори роблять висновок, що легка форма гіпербілірубінемії одночасно може бути захистом від новоутворень.
Окремим питанням розглядаються високі значення білірубіну в крові новонароджених. Зростання вмісту білірубіну понад норму у новонароджених, яке також називається неонатальною жовтяницею, є результатом зменшення здатності прямого білірубіну зв'язуватись з альбумінами і виводитись з організму. Встановлено, що неонатальною жовтяницею страждало 60-80% дітей, що померли у перший тиждень життя.
У більшості новонароджених та немовлят із збільшеним вмістом білірубіну цей стан усувається без втручання лікарів, природнім шляхом. Проте для деяких існує ризик розвитку важкої гіпербілірубінемії, яка може призвести до гострої енцефалопатії. Значний рівень гіпербілірубінемії спостерігається у Північній Америці та країнах Європі, де постійно зростає частота її виникнення.
Різні медичні асоціації подають дещо відмінні відомості про відповідність рівня білірубіну в крові новонародженого діям, які треба виконати. Проте, у загальному вони збігаються. Згідно “Clinical Pathway Handbook for Hyperbilirubinemia in Term and Late Pre-Term Infants (≥35 weeks)”, виданого у Канаді у 2017 році, якій базується на розробках:
- Американської Академії Педіатрії (American Academy of Pediatrics, AAP), підкомітет з гіпербілірубінемії;
- Канадського Педіатричного Товариства (Canadian Paediatric Society, CPS), комітет з плоду та новонародженого;
- Британського Національного Інституту Здоров’я та Найкращого Лікування (UK National Institute for Health and Care Excellence, NICE) ;
- Італійського Товариства Неонатологів (Italian Society of Neonatology),
сказано наступне:
- Якщо рівень загального білірубіну більший за 100 мкмоль/л, такий стан слід вважати критичним і таким, що свідчить про необхідність переливання крові для виведення надлишку токсичного білірубіну. Водночас слід без затримок почати багаторазову фототерапію.
- Якщо рівень загального білірубіну меньший за 100 мкмоль/л, слід розпочинати фототерапію.
Чим старша дитина, тим вища норма білірубіну допускається в якості загрозливої межі. Наводимо оновлений у 2016 році графік від NICE (увага, ці відомості стосуються лише новонароджених віком від 38 тижнів!):
| Вік (години) | Вміст білірубіну (мкмоль/л) | |
|---|---|---|
| 0 | > 100 | > 100 |
| 6 | > 125 | > 150 |
| 12 | > 150 | > 200 |
| 18 | > 175 | > 250 |
| 24 | > 200 | > 300 |
| 30 | > 212 | > 350 |
| 36 | > 225 | > 400 |
| 42 | > 237 | > 450 |
| 48 | > 250 | > 450 |
| 54 | > 262 | > 450 |
| 60 | > 275 | > 450 |
| 66 | > 287 | > 450 |
| 72 | > 300 | > 450 |
| 78 | > 312 | > 450 |
| 84 | > 325 | > 450 |
| 90 | > 337 | > 450 |
| 96+ | > 350 | > 450 |
| Дія | Розпочинати фототерапію | Розпочинати переливання крові поки рівень білірубіну не знизиться |
Зауважимо, що алгоритми лікування жовтяниці новонароджених складні і включають в себе багато факторів, які аналізуються лікарем. Наведені вище відомості стосуються лише одного лабораторного аналізу ‒ визначення концентрації загального білірубіну в плазмі крові.