Щелочная фосфатаза

Щелочная фосфатаза (ALP, ЩФ) – семейство ферментов, относящихся к мембранным гликопротеинам (сложные белки, расположенные на поверхности клеток, объединенные с сахарами в одной структуре). Щелочные фосфатазы распространены в природе; они обнаружены в организме человека, животных, растений, грибов и бактерий, за исключением некоторых высших растений. У человека их максимальные концентрации выявлены в слизистой оболочке кишечника, молодых клетках костей, стенках жёлчных протоков печени, плаценте и в молочных железах в период кормления грудью.

Функция щелочной фосфатазы – гидролиз различных монофосфатних эфиров с получением неорганических фосфатов. Кроме того, многочисленными исследованиями показано участие щелочной фосфатазы в развитии эмбриона и дифференциации его тканей, а также опосредованное участие в перемещении жиров (липидов). Она является одним из элементов транспорта фосфатов в почках и кишечнике, а также в транспорте иммуноглобулинов G во время беременности. Важной функцией щелочной фосфатазы является участие в образовании костей (их минерализации).

Фермент обнаружено в 1907 году, коли первая інформація про его свойства была опубликована в бюллетене Токийского Императорского университета. Автором публікації был Сузуки с коллегами. Интересно, что сама статья написана на немецком языке, который в те времена был интернациональным языком химии.

Щелочная фосфатаза у млекопитающих, к которым относится человек, представляет собой металлофермент на основе цинка, которой состоит из двух белковых частей (димер). В их структуру из металлов включены четыре иона – два цинка (Zn²⁺) и по одному магния (Mg²⁺) и кальция (Ca²⁺), которые обеспечивают должную активность фермента. Кроме того, наличие катионов металлов придает щелочной фосфатазе необходимую форму и опосредствованно обеспечивает взаимодействие между элементами (субъединицами) всего фермента.

Щелочная фосфатаза человека делится на четыре специфические фракции, в зависимости от ткани, в которой она преимущественно находится:

• плацентарная щелочная фосфатаза (PLALP),
• щелочная фосфатаза кишечника (IALP),
• печеночно-костно-почечная (или неспецифическая) щелочная фосфатаза (L / B / K ALP или TNSALP),
• щелочная фосфатаза половых клеток (GCALP).

По меньшей мере три из указанных выше форм щелочной фосфатазы, а именно – плацентарную, кишечника и печеночно-костно-почечную, можно различить структурными, биохимическими и иммунологическими методами.

Краткая информация про отдельные фракции щелочной фосфатазы

1. Плацентарная щелочная фосфатаза присутствует в значительных количествах в плаценте. В норме, сыворотка крови содержит лишь следы этой формы фермента. Часть активности плацентарной щелочной фосфатазы связана с нейтрофилами (вид сегментоядерных лейкоцитов). Появление этой щелочной фосфатазы в крови связана с активизацией соответствующего гена в раковых клетках и указывает на развитие опухоли. Такую форму щелочной фосфатазы называют изоферментом Регана (Regan isoenzyme).
2. Щелочная фосфатаза кишечника – частично теплостойкий фермент, высокий уровень которого наблюдается в тканях кишечника. В отличие от других форм щелочной фосфатазы ее углеводородные боковые цепи не заканчиваются сиаловой кислотой. В то же время, щелочная фосфатаза кишечника, которая выделена из тканей плода, характеризуется наличием сиаловой кислоты, что указывает на существование отдельного гена, кодирующего образования этого фермента в период развития плода. Этот ген может повторно сработать в раковых тканях, таким образом обнаружение у взрослого пациента формы щелочной фосфатазы кишечника, характерной для плода, указывать на развитие опухоли. Такая форма щелочной фосфатазы называется изоферментом Кашары (Kasahara isoenzyme).
3. Щелочная фосфатаза половых клеток – частично термостойкий фермент, присутствующий в малых количествах в зародышевых половых клетках (гоноциты) эмбриональных и некоторых неопластических тканей. В незначительных количествах ее обнаруживают в плаценте. Так же, как и для плацентарной щелочной фосфатазы, этот тип фермента производится клетками опухолей (NAGAO isoenzyme).
4. Печеночно-костно-почечная (неспецифческая) щелочная фосфатаза – форма фермента, разрушающаяся при нагревании (термолабильная), которая широко распространена во всему организму, особенно в печеночной, скелетной и почечной тканях. Она составляет большую часть всей щелочной фосфатазы у взрослых (ориентировочно 85%).

Таким образом, если у пациента измеряется общая щелочная фосфатаза, как это делается в обычных лабораториях, то можно считать, что производится измерение ее печеночно-костно-почечной фракции. В целом, можно утверждать, что увеличение содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови ассоциируется с наличием заболеваний, которые поражают костную, печеночную и почечную ткани.

Норма щелочной фосфатазы в сыворотке крови для детей и подростков несколько отличается от нормы для взрослых:

Возраст	Содержание щелочной фосфатазы, Ед/л
1 день	до 250,0
2–5 дней	до 231,0
6 дней жизни — 6 месяцев	до 449,0
7 месяцев — 1 год	до 462,0
1–3 года	до 281,0
4–6 лет	до 269,0
7–12 лет	до 300,0
13–17 лет (женщины)	до 187,0
12–17 лет (мужчины)	до 390,0

Увеличение содержания щелочной фосфатазы сверх нормы указывает на активное формирование костной ткани, поскольку этот фермент является побочным продуктом деятельности остеобластов, например при болезни Педжета (деформирующем остозе или остеите). Подобное увеличение может вызваться заболеванием, которое влияет на уровень кальция в крови (гиперпаратиреоз) и дефицитом витамина D. Уровень щелочной фосфатазы также повышается у людей с целиакией. У детей содержание щелочной фосфатазы повышено, вплоть до периода полового созревания.

Выработка ненормальных для здорового человека фракций щелочной фосфатазы связана с различными формами рака. Например, плацентарная и половая щелочная фосфатаза производятся клетками рака молочной железы и хориокарциномы, соответственно. В общем, плацентарная щелочная фосфатаза – это маркер рака яичников, яичек, легких и желудочно-кишечного тракта. Высокие уровни печеночно-костно-почечной щелочной фосфатазы могут указывать на наличие остеосаркомы и метастазов в костной ткани. Есть сведения о связи между высоким уровнем щелочной фосфатазы кишечника и гепатоцеллюлярной карциномой. Из недавних исследований привлекает внимание выявление связи между увеличением содержания печеночно-костно-почечной щелочной фосфатазы и болезнью Альцгеймера.

Содержание щелочной фосфатазы увеличивается и при самых разных повреждениях клеток печени, вплоть до их разрушения, а также при нарушениях оттока жёлчи. Повышение концентрации щелочной фосфатазы в печени играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах, токсических и лекарственных повреждениях печени. Однако, при вирусных гепатитах концентрация щелочной фосфатазы повышается незначительно (в отличие от АЛТ или АСТ). Увеличение её содержания выявляют и у желтушных больных с циррозом печени (в трети случаев). Приблизительно у половины больных инфекционным мононуклеозом на первой неделе заболевания отмечают повышенные концентрации щелочной фосфатазы.

Значительно увеличивается содержание щелочной фосфатазы при холестазе (нарушениях оттока желчи), а закупорка жёлчных протоков сопровождается её резким увеличением. Повышение концентрации щелочной фосфатазы наблюдают у 90% больных первичным раком печени и при метастазах в печень.

Пониженная концентрация фермента у беременных может свидетельствовать о недостаточности развития плаценты. Кроме указанных выше причин содержание щелочной фосфатазы может повышаться при заболеваниях кишечника, в том числе и при бактериальных инфекциях.

Уменьшение уровня щелочной фосфатазы ниже нормы встречаются реже, чем увеличение. Его вызывают некоторые состояния или заболевания, такие как:

• гипофосфатазия (редкая врожденная болезнь, вызванная дефицитом печеночно-костно-почечной щелочной фосфатазы),
• женщины в постменопаузе, получающих терапию эстрогеном из-за остеопороза,
• недавно перенесенные операции на сердце,
• недоедание,
• дефицит магния,
• гипотиреоз,
• тяжелая анемия,
• ахондроплазия и кретинизм у детей,
• состояние после тяжелого энтерита,
• хронический миелоидный лейкоз,
• употребление оральных контрацептивов.

Несмотря на то, что щелочная фосфатаза является одним из наиболее тщательно исследованных ферментов, ее метаболизм не полностью выяснен. В течение десятилетий исследований было четко установлена ​​диагностическая ценность этого фермента, и щелочная фосфатаза стала одним из самых полезных лабораторных исследований для оценки уровня холестаза и болезни костей. Изучение щелочной фосфатазы продолжается; ежегодно ученые находят новые применения для ее отдельных фракций.

На сегодня уже разработаны методики для точной идентификации различных форм (фракций) щелочной фосфатазы, связанных с конкретными болезнями. Следует ожидать, что определение фракций щелочной фосфатазы может стать диагностическим тестом для дифференцировки различных расстройств печени и маркером злокачественных новообразований.