Нейтрофіли - форма лейкоцитів, яка належить до родини гранулоцитів разом із еозинофілами та базофілами. Нейтрофіли є найбільш чисельною групою лейкоцитів. Найважливішою й основною функцією нейтрофілів є захист організму від інфекцій. Механізми, які вони використовують для виконання свого призначення – фагоцитоз (поїдання чужорідних утворень, таких як бактерії або омертвілі тканини), синтез ряду ферментів, які вбивають мікроорганізми й хемотаксис – здатність рухатися між клітинами тканин організму та цілеспрямовано переміщатися до мікроорганізмів і вогнищ запалення.
Нейтрофіли доставляють у вогнище запалення велику кількість різноманітних ферментів, які відіграють важливу роль у процесах розсмоктування омертвілих тканин. Нейтрофіли можуть виділяти в кров речовини, що володіють антитоксичними властивостями, а також пірогені речовини, які викликають лихоманку та речовини, що підтримують запальний процес. Також нейтрофіли беруть участь в утворенні фібринових тромбів і їх видаленні – фібринолізі.
Утворення нейтрофілів
Розвиток нейтрофілів починається у кістковому мозку зі стовбурової клітини, яка називається гемопоетична стовбурова клітина або гемоцитобласт. Найбільша їхня кількість знайдена у кістках грудини, стегон та тазу. Ці клітини є попередниками всіх клітин крові, хоча самі вони не первинні, а походять від інших клітин ‒ гемангіобластів та прегемангіобластів, які мають первинного прародича ‒ ембріональну мезодерму.
Отже, зазначений гемоцитобласт під впливом різних факторів перетворюється в спільний для всіх мієлоїдних клітин попередник (прогенітор). Цей різновид стовбурових клітин зорієнтований на утворення лише вузького класу клітин, у випадку мієлоїдного прогенітора ‒ це нейтрофіли, еозинофіли, базофіли, а також еритроцити, дендритні клітини та тромбоцити.
Далі, у шляху перетворення до нейтрофіла, мієлоїдна прогеніторна клітина перетворюється у мієлобласт. Це стовбурова клітина, яка неодмінно стане одним з трьох гранулоцитів ‒ нейтрофілом, еозинофілом або базофілом. Її можна зустріти в крові хворих на гострий мієлобластний лейкоз. Мієлобласт позбавлений характерних для всіх гранулоцитів гранул в цитоплазмі, і більшу його частину займає велике ядро. Гранули з’являються на наступній стадії розвитку, коли мієлобласт перетворюється у промієлоцит.
Промієлоцит більший за мієлобласт, а його цитоплазма містить помітні гранули. В шляху перетворень до нейтрофіла, промієлоцит на наступному етапі стає нейтрофільним мієлоцитом. Його ядро ще кругле, хоча вже займає меншу частину клітини, а на наступному етапі, при перетворені у метамієлоцит, в ядрі стає помітною вм’ятина, яка починає розділяти його на сегменти. Далі, метамієлоцит стає паличкоядерним нейтрофілом, які у нормі можуть міститись в крові (до 5%). І, нарешті, наприкінці цього складного шляху, наведеного у скороченій формі, паличкоядерний нейтрофіл стає зрілим сегментоядерним нейтрофілом, готовим до виконання свої функцій.
Зміни в кількості нейтрофілів
Нейтрофіли є найбільш мінливою групою лейкоцитів. В залежності від свого віку розрізняють юні (які у свою чергу поділяються на мієлоцита та метамієлоцити), паличокоядерні та дорослі сегментоядерні нейтрофіли. Норма для їх вмісту: юні - 0 %, паличкоядерні — 1–6 %, сегментоядерні — 47–72 %. Зазначимо, що кількість нейтрофілів не встановлюється окремо, оскільки вони підраховуються разом з іншими формами лейкоцитів в лейкоцитарній формулі, яка є складовою загального клінічного аналізу крові.
Підвищення числа нейтрофілів (нейтрофілія) спостерігається переважно при загальному підвищенні числа лейкоцитів. Нейтрофілія – один з основних діагностичних критеріїв будь-якого гнійного процесу, особливо сепсису. Встановлено, що чим більший лейкоцитоз, тим більше виражена позитивна реакція організму на інфекцію.
Поряд зі збільшенням кількості лейкоцитів при сепсисі можливо і їх зниження до 3−4×109/л, що частіше спостерігають при грамнегативному сепсисі. Найбільш значне пригнічення лейкоцитарної реакції відзначають при септичному шоку (2×109/л). Для важких форм синегнійного сепсису з розвитком септичного шоку характерний розвиток вираженої лейкопенії, що доходить до 1,6×109/л.
Нейтропенія — стан, при якому вміст нейтрофілів у крові нижче 1,5×109/л. Показники, при яких встановлюють діагноз нейтропенії може залежати від раси: нейтропениєю в осіб білої раси слід вважати зниження кількості нейтрофілів нижче 1,8×109/л, а в чорношкірих — нижче 1,4×109/л. Основні причинами, що спричиняють нейтропенію є деякі бактеріальні інфекції та стани подібні до апластичної анемії. Нейтропенія може бути викликана впливом хімічних речовин (бензол, анілін і т.д.), протипухлинних препаратів, нестачею вітамінів – В12 або фолієвої кислоти й т.п. Розвитку нейтропенії сприяє алкоголізм, діабет, важкий шок.
Однак при аналізі причин нейтропеній необхідно пам'ятати й про рідкісні захворювання, що супроводжуються зниженням кількості нейтрофілів у крові, наприклад:
- доброякісна спадкова нейтропенія – сімейне захворювання, таке, що клінічно часто не проявляється. У більшості пацієнтів загальна кількість лейкоцитів у нормі, нейтропенія помірна ( до 20-30%), інші показники крові в нормі;
- циклічна нейтропенія – захворювання, що характеризується періодичним (зазвичай через досить точний інтервал – від 2-3 тиж. до 2-3 міс.) зникненням із крові нейтрофілів. До виникнення «нападу» кров хворого має нормальний склад, а при зникненні нейтрофілів збільшується вміст моноцитів і еозинофілів.
Агранулоцитоз – різке зменшення кількості гранулоцитів у крові аж до повного їхнього зникнення. Агранулоцитоз призводить до зниження опірності організму інфекціям і розвитку бактеріальних ускладнень. Залежно від механізму виникнення розрізняють мієлотоксичний і імунний агранулоцитоз.
Мієлотоксичний агранулоцитоз виникає в результаті дії речовин, що сповільнюють або зупиняють ріст клітин. Як правило він пов'язаний з хіміотерапією онкологічних захворювань. Йому властива комбінація лейкопенії із тромбоцитопенією і нерідко з анемією.
Імунний агранулоцитоз може бути пов'язаний з появою аутоантитіл (наприклад, при системній червоній вовчанці) і антитіл до гранулоцитів, у т.ч. і нейтрофілам, після прийняття певних медикаментів (при потраплянні в організм ці медикаменти, з'єднуючись із білком набувають властивості антигену): діакарб (діамокс), амідопірин, антипірину, ацетилсаліцилова кислота, барбітуратів, ізониазид (тубазид), мепротан (мепробамат), фенацетин, бутадіон, новокаїнамід (прокаінамид), індометацин, левамізол, сульфаніламідів, метицилін, триметоприм (входить до складу бактриму), хінгамін (хлорохін), інсектицидів, клозапін (лепонекс) і ін.
Патології нейтрофілів
Людські нейтрофільні сегментоядерні лейкоцити, або нейтрофіли, забезпечують ефективний захист проти бактеріальних та грибкових інфекцій. Проте, вони також є важливою ланкою в механізмі виникнення та розвитку деяких неінфекційних захворювань.
Вроджені (генетично обумовлені) вади нейтрофілів та їхні наслідки
| Вада | Наслідки |
|---|---|
| Дефіцит рецептора CR3 (iC3b) | Затримка відділення пуповини, ранній початок рецидивних бактеріальних інфекцій ‒ інфекцій шкіри, мукозиту, отиту, гінгівіту, періодонтиту; пригнічення імунної системи, нейтрофілія |
| Хронічний гранулематоз (дефіцит НАД- і НАДФ-оксидази і глутатіонпероксидази) | Інфекції, спричинені каталаз-позитивними бактеріями (стафілококи, лістерії, сальмонели і т.д.) та грибками, які вражають шкіру, легені, печінку та кістки; формується гранулома |
| Дефіцит специфічних гранул | Важкі рецидивні бактеріальні інфекції шкіри та глибоких тканин, пригнічення імунної відповіді у формі запалення |
| Дефіцит мієлопероксидази | Загалом пацієнт здоровий, але на тлі діабету може спричинювати грибкові інфекції, переважно кандидози |
Хоча нейтрофіли й відіграють визначальну роль в захисті проти бактерій, вони також, за певних обставин, атакують та знищують тканини організму. Деякі механізми, важливі при знищені мікроорганізмів, можуть впливати на тканини, що знаходяться в зоні атаки нейтрофілів. Таким чином вони стають важливим елементом в патогенезі численних хвороб. Для деяких з них, наприклад подагрі та автоімунних артритах, зв’язок між діяльністю нейтрофілів та ураженням суглобів, доведений в численних дослідженнях.
Нейтрофіли також залучені у механізми виникнення низки респіраторних захворювань, які включають в себе емфізему, астму та респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS), який безпосередньо загрожує життю та вимагає реанімаційних заходів. Передбачається, що важка шокова інтоксикація при ARDS є наслідком прямої дії фактору некрозу пухлини (білок, який виділяється макрофагами та іншими лейкоцитами і є потужним стимулятором запального процесу) із участю монокінів (різновид цитокінів ‒ білків, що регулюють міжклітинні і міжсистемні взаємодії в організмі), які синтезують нейтрофіли.
Нейтрофіли і рак
Нейтрофіли більше не сприймаються у якості лейкоцитів, які першими реагують на змінені (злоякісні клітини). За сучасними поглядами вони мають складні багатогранні ролі на всіх стадіях переродження тканин, до того ж в двох ролях: як клітини, що сприяють розвитку пухлини, так і лейкоцити із протипухлинною дією. Було виявлено декілька популяцій нейтрофілів при раку, які зараз визначаються комбінацією ознак: щільність, зрілість, поверхневі маркери, морфологія та будова. Кількість нейтрофілів у периферичної крові збільшується у пацієнтів, хворих на рак. Пухлини виробляють гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF), який впливає на баланс утримання/виділення нейтрофілів у кістковому мозку, що призводить до їхнього виходу у кров.
Проведено чимало досліджень, спрямованих на виявлення зв’язку між кількістю нейтрофілів у крові та станом хворого на рак. Більшість дослідницьких груп у якості маркера використовували співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів (NLR). Аналіз сотні таких досліджень, які включали відомості про понад 40 000 пацієнтів, показав, що відношення NLR> 4 вказує на гірше загальне виживання. Це було встановлено для всіх типів та стадій раку.
Однак зв'язок між нейтрофілами периферичної крові та виживанням не дає жодної інформації про те, що відбувається в самій пухлині, тканини якої містять асоційовані або внутрішньо-пухлинні нейтрофіли (TAN). Аналіз даних майже 4000 пацієнтів показав, що високий вміст внутрішньо-пухлинних нейтрофілів пов'язаний з несприятливою виживаністю. Одне дослідження, яке включало 3000 пацієнтів із великими пухлинами (14 видів раку), показало, що внутрішньо-пухлинні нейтрофіли є найбільш несприятливою для прогнозу групою клітин.
З точки зору терапії показано, що нейтрофіли є важливим елементом в корисній імунній реакції при лікуванні раку на основі антитіл, фотодинамічної терапії раку та імунотерапії бацилами Кальметта - Герена (Calmette-Guerin або БЦЖ). Самі нейтрофіли також розглядаються в перспективі, як терапевтичні цілі. Пропонуються методи лікування, які “націлюють” нейтрофіли на ціль, якою є ракові клітини.
Нейтрофіли в гострому коронарному синдромі
Термін “гострий коронарний синдром” охоплює цілий спектр захворювань, від ішемії міокарда до інфаркту; при цьому, серед першопричин цих хвороб переважає атеросклероз. Зміни цілісності ендотеліальних клітин на поверхні атеросклеротичних бляшок, такі як розрив бляшки або її ерозія, є механізмом, що запускає гострий коронарний синдром. Протягом останніх двох десятиліть стало все більш очевидним, що запалення відіграє ключову роль у ініціюванні та прогресуванні атеросклерозу. Враховуючи вагому роль нейтрофілів у розвитку та підтримці процесу запалення, не дивно, що погляди дослідників спрямовані на пошук зв’язків між ними та розладами, спричиненими атеросклерозом.
Різні імунні клітини, включаючи лімфоцити, дендритні клітини, тромбоцити та моноцити (макрофаги), приймають участь в запаленні, пов’язаному із атеросклерозом. Проте зараз спостерігається все більше доказів того, що нейтрофіли відіграють у цьому процесі ключову роль. Нейтрофіли, як зазначено вище, містять у своїх гранулах різні білки, які виділяються для знищення зловмисних патогенів.
При атеросклерозі невдалі спроби імунної системи організму очистити судини від атеросклеротичних бляшок призводять до утворення джерела запалення з ознаками некрозу. У відповідь на це клітини ‒ посередники запалення, такі як ендотеліальні клітини, лейкоцити (у т.ч. нейтрофіли) та тромбоцити, синтезують і вивільняють цитокіни, легкі білки, що беруть участь у клітинній сигналізації. Ці цитокіни активують гуморальні та клітинні фактори (спеціалізовані білки), які призводить до запалення та тромботичних процесів із можливим розвитком гострого коронарного синдрому.
Нейтрофіли та прогноз смертності
В ході нещодавніх досліджень в Тайвані був знайдений взаємозв’язок між вмістом нейтрофілів у крові та прогнозування захворюваності і смертності в лікарнях у пацієнтів з множинними хронічними хворобами. Якщо точніше, то у якості показника використовували відношення кількості нейтрофілів до лімфоцитів у периферичній крові (NLR).
Раніше було відомо, що збільшене значення NLR (тобто суттєве переважання нейтрофілів над лімфоцитами) пов'язано з поганим виживанням при раку та серцево-судинних захворюваннях. Серед обстежених пацієнтів у кількості 230 осіб загальний рівень смертності за 2 роки спостереження становив 23%. Достовірно встановлено, що дворічні показники смертності були вищими у пацієнтів з підвищеною NLR. Багатофакторний аналіз продемонстрував, що рівень NLR> 3,0 при прийомі та виписці пов'язаний з смертністю незалежно від віку, статі, освіти, раку, захворювань печінки, депресії та інш.
Розшифрувати значення кількості нейтрофілів в комплексі із іншими показниками, що входять у загальний клінічний аналіз крові можна за допомогою програми автоматичного розшифрування онлайн.